Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer / Dimethyl fumarate in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Contudo, em recente discussão, a Comissão recomendou o uso do fingolimode após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. Tal recomendação será balizada por futura revisão do PCDT vigente. Neste contexto, discute-se aqui a solicitação de uma nova opção terapêutica oral após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. TECNOLOGIA: fumarato de dimetila (TecfideraTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer (falha terapêutica, falta de adesão ou intolerância). PERGUNTA: O fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fumarato de dimetila frente ao fingolimode, natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é, em geral, de qualidade baixa a moderada, baseada em ensaios clínicos identificados em amplas revisões sistemáticas com análises de comparação indireta e poucas análises observacionais em contexto de vida real. A qualidade é afetada principalmente pela presença de inconsistência, evidência indireta, ausência de mascaramento completo dos estudos, potenciais conflitos de interesses, além de não responder diretamente ao problema aqui avaliado (pacientes com falha à betainterferona ou glatirâmer). Os dados de efetividade sugerem que o fumarato de dimetila não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe. Contudo, potenciais benefícios em questões de aceitabilidade e segurança são apresentados, tendo um melhor perfil de adesão e efeitos adversos. Apesar de ainda baseado em análises interinas, o seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe e consistente com as previsões em bula. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A nova proposta de preço apresentado pelo demandante em 21 de março de 2017, tem o objetivo de igualar o custo anual de aquisição do tratamento com fumarato de dimetila ao custo anual de aquisição do fingolimode (R$ 19.819,50 por paciente). Com esse novo preço, foi conduzida uma análise de custo-utilidade, com um modelo simulação em nível de paciente (microssimulação). No cenário do caso-base, o fumarato de apresentou uma diferença de custos de -R$ 10.392,15 e uma diferença de efetividade de -0,11 QALY, estando 72,9% das iterações no quadrante de menor custo e menor efetividade nas análises de sensibilidade. Foram construídos dois cenários alternativos. No primeiro cenário, considerando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 4.587,14 e uma efetividade maior de 0,16 QALY (RCEI de R$ 28.669,62/QALY), com uma probabilidade de estar abaixo de 1 PIB per capita e de 3 PIB per capita de 53% e 80%, respectivamente. No segundo cenário, desconsiderando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 136,30 e uma efetividade menor de -0,02 QALY. O modelo possui limitações em sua interpretação devido à fonte de suas informações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário com base na indicação proposta para a incorporação. A população elegível foi calculada com base em dados do DATASUS, tendo a taxa de troca por falha na primeira linha estimada em uma coorte de pacientes tratados com betainterferonas ou glatirâmer. De acordo com a análise, a inclusão do fumarato de dimetila e fingolimode no SUS proporcionará uma economia de recursos, que pode variar entre R$ 2,3 e 6,7 milhões no total acumulado em 5 anos. O modelo possui limitações em sua interpretação, sobretudo, devido à não consideração da sequência de tratamento com o natalizumabe. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 54ª reunião da CONITEC, realizada na data de 05/04/2017, o plenário considerou que o fumarato de dimetila não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada, sobretudo, em relação ao seu desempenho inferior quando comparado ao tratamento com o fingolimode. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 21/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017, foram recebidas 1813 contribuições, sendo 361 técnico-científicas e 1452 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, sobretudo, em relação às evidências de efetividade, segurança e novos dados de custo-efetividade, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 08/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 268/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: esclerosis múltiple / Scientific evaluation report based on available evidence: multiple sclerosis

INTRODUCCIÓN: La Esclerosis Múltiple (EM) suele presentarse en cerca del 80% de los casos a través de episodios recurrentes y remitentes, los cuales con el tiempo podrán desarrollar a una forma progresiva y persistente. Un 10 a 15% de los casos, evidencia un cuadro sin remisiones desde su inicio. Durante el año 2010, se incorporó bajo modalidad Garantía Explícita en Salud la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (EMRR), garantizando en su tratamiento fármacos inmunomoduladores de primera línea, Interferones intramusculares, subcutáneos y el Acetato de Glatiramer. Además, cuentan con cobertura a través de la Ley Ricarte Soto desde el año 2015 aquellos pacientes refractarios a la terapia habitual. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Alemtuzumab, Ocrelizumab, Fampridina, Teriflunomida, Dimetilfumarato. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se extrajo la evidencia de 2 revisiones sistemáticas que reportan 3 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) para teriflunomida y dimetilfumarato. Adicionalmente, se incluyó información de 1 y 5 ECAs para el tratamiento de alemtuzumab y ocrelizumab, respectivamente. Teriflunomida logra un mayor número de pacientes con ausencia de brotes a los 12 meses. En cuanto a la progresión de la discapacidad asociada a la enfermedad, teriflunomida probablemente no es mejor que placebo para disminuir el número de pacientes libres de progresión de la discapacidad a 2 años. Alemtuzumab probablemente logra un menor número de pacientes con brotes a los 2 años, en comparación a Interferón B, mientras que los pacientes que reciben dimetilfumarato tienen una menor probabilidad de tener brotes que los pacientes tratados con placebo. Ocrelizumab para la Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP), se compara contra placebo y no se encuentran efectos relevantes en la mayor parte de outcomes (pacientes con confirmación de progresión, SF-36), salvo en indicadores específicos como el número de lesiones activas en T2 ó el volumen cerebral. Para pacientes con EMRR al compararse con Interferón beta-1, se evidencia una reducción de la progresión confirmada a la semana 12, 24 y 96, y reduce la tasa anualizada de brotes a la semana 96. Finalmente, en pacientes con EMRR al comparar ocrelizumab versus placebo, éste podría reducir el número de pacientes con brotes a la semana 24. EVALUACIÓN ECONÓMICA: En cuanto a la discordancia de los estudios revisados se logra establecer que dependiendo de la perspectiva tomada en cuenta para el dimetilfumarato, se establece la efectividad o no del tratamiento, dependiendo ésto también de los tratamientos que se les compare. Donde sí existe consenso es que comparando el dimetilfumarato con acetato de glatiramer, el primero es costoefectivo. En cuanto a ocrelizumab, ambas investigaciones encontradas, desde la perspectiva del pagador, consideran que este tratamiento es costo-efectivo. Por último, teriflunomida fue costoefectivo para una investigación realizada en Finlandia desde la perspectiva del pagador. En cuanto a las recomendaciones de agencias, se aprecia que: alemtuzumab y dimetilfumarato tienden a ser recomendados, no así teriflunomide. Ocrelizumab al momento se encuentra en análisis por las agencias. En cuanto al análisis presupuestal, se encontró que los costos de los mismos para la esclerosis múltiple remitente recurrente, en 1ª línea, serían de un nivel muy alto en relación al fondo disponible. En cuando a la esclerosis múltiple primaria progresiva, el impacto de ocrelizumab para el año 2018 es de MM$4.440. Además, se realizó una comparación de cuál sería el impacto diferencial en esclerosis múltiple remitente recurrente en 2ª línea, en comparación por lo ya cubierto por la ley, de incluir Ocrelizumab o Alemtuzumab. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N° 13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.